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Using data augmentation to facilitate conduct of phase I/II clinical trials with delayed outcomes. (JASA, 2014)

 

 

1. 먼저 본인의 간략한 소개를 부탁드립니다.

 

안녕하세요. University of Notre Dame에서 Assistant Professor로 재직중인 진익훈이라고 합니다. Texas A&M 대학에서 2011년 Bayesian Computation 관련분야 연구로 통계학 박사를 받고 MD Anderson 암센터에서 박사 후 과정을 마쳤습니다. 주 연구 분야는 Bayesian Computation과 실제적 응용 (Statistical Analysis of Network, Bayesian Spatial Data Analysis, Bayesian Adaptive Clinical Trial, Item Response Data Analysis)입니다.

 

 

 

2. 상기 논문의 아이디어를 어떻게 얻었는지, 진행과정에서 어떤 어려움이 있었는지, 그리고 어떻게 극복했는지에 대해 말씀해 주시겠습니다?

 

(1) 질병을 치료할 목적으로 개발된 약(항암제)이 실제 환자에게 사용되기 위해서는 임상 시험이라는 단계를 거쳐야 합니다. 임상 시험은 크게 약(항암제)의 독성을 알아보기 위한 1차 임상시험, 약(항암제)의 효능을 알아보기 위한 2차 임상시험, 그리고 1차 2차 임상시험에 나온 결과를 확인하는 단계인 3차 임상시험 크게 3단계로 나누어집니다. 최근에는 임상시험에 투입되는 자원과 비용을 절약하고 잠재적인 약(항암제)의 독성과 효능의 Trade-off 관계를 모델링하기 위하여 몇몇 연구의 경우 1차 임상시험과 2차 임상시험을 같이 묶어서 1/2차 임상시험이라는 이름으로 시행하고 합니다. 제 연구는 이 1/2차 임상시험에서 어떻게 약(항암제)의 적정 복용량을 찾느냐라는 질문에서 시작합니다. 참고로 1/2차 임상시험에서의 표본 수는 매우 작다라는 것을 얘기드리고 싶습니다.

 

(2) 약(특히, 항암제)의 독성과 효능을 판별하기 위해서는 상당히 긴 기간동안 그 임상 참가자를 관찰해야 합니다. 문제는 이 관찰 기간동안 새로운 참가자를 모집하였을 때 생깁니다. 다음 참가자의 약 복용량을 결정하기 위해 그전까지 참가했던 모든 임상 참가자의 결과가 필요하지만 대부분의 임상시험의 경우 평가 기간이 길기 때문에 이것이 불가능합니다. 이 문제를 임상시험에서는 Delayed Outcome 또는 Late-Onset Outcome 문제라 부릅니다.

 

(3) 의사들이 Bayesian Adaptive 임상시험이 기존의 3+3 방법보다 훨씬 우수함에도 불구하고 실제 임상시험에 시용하지 않았던 가장 큰 이유 중 하나가 바로 이 Delayed Outcome을 어떻게 해결하냐였습니다. 그래서 저는 박사후과정 지도교수였던 Dr. Yuan과 Dr. Thall과 함께 1/2상 임상시험에서 Delayed Outcome문제를 어떻게 해결할 것인가에 대해 고민하기 시작하였습니다.

 

(4) 논문 진행과정에서 별다른 어려움은 없었습니다. 하지만 하나의 임상시험 방법론이 논문으로 출간되기 위해서는 무수히 많은 모의 실험을 통해 과연 이 방법론이 모든 시나리오에 적용가능한지 테스트해야합니다. 이 모의 실험 과정이 가장 힘들었습니다.

 

 


3. 논문의 내용에 대한 설명을 부탁드립니다.


(1) 약의 독성 또는 효능을 평가하는 기간동안 아직 관찰되지 않은 결과값들은 두 가지의 값을 가질 가능성이 있습니다. 하나는 Delayed Outcome 경우에 해당하는 경우 (즉, 아직 약의 독성 또는 효능이 결과로 나타나지 않은 경우), 다른 하나는 약의 독성 및 효능이 없는 경우 입니다. 그래서 이 논문에서는 아직 관찰되지 않은 결과값을을 결측값으로 간주하고 결측값을 대치하는 모델을 만든 후에 Data Augmentation 방법을 사용하여 대치하였습니다.

 

(2) 결측값을 대치하는 모델을 만들기 위해서는 우선 결측값의 특성을 구별해야합니다. Delayed Outcome의 경우 환자가 언제 임상시험에 참여했는지 그리고 환자의 평가 기간이 얼마나 남았는지에 따라 (즉, Survival Function에 따라) 결측값이 독성 또는 효능을 가질 확률이 바뀌기 때문에 결측이 Non-ignorable이라고 얘기할 수 있습니다. 이 경우에는 결측 Mechanism을 별도의 모델로 만들어야 하는데, 저희는 여기에 Piecewise Exponential Model을 사용하였습니다. 또한 상호의존적인 독성과 효능의 모델을 하나로 묶기 위해 Clayton’s Copula를 사용하였습니다.

 

(3) 저희가 제안한 Delayed Outcome 모델은 대부분의 1/2상 임상시험 모델에 적용가능합니다. 그 중에서도 지금 현재 1/2상 임상시험에서 가장 많이 사용되고 있는 Eff-Tox모델 (Thall and Cook, 2004)에 저희 모델을 적용하였습니다.

 

 

 

4. 이 논문의 시사점은 무엇이며 후속 연구를 어떤 방향으로 진행되고 계신지요?

 

(1) 이 논문의 가장 큰 의의은 실제 Bayesian Adaptive 임상시험을 적용하는데 있어 가장 큰 문제점인 Delayed Outcome문제를 효과적으로 풀 수 있는 모델을 제안했다는 것입니다. 그래서 논문이 출간된지 얼마 되지 않았음에도 불구하고 지금 MD Anderson 암센터에서 진행되고 있는 많은 임상시험에 이 모델이 사용되고 있습니다.

 

(2) 2차 임상시험에 많이 사용하는 Adaptive Randomization에도 Delayed Outcome문제가 있습니다. 그래서 저희가 제안한 모델을 이용하여 Adaptive Randomization에서의 Delayed Outcome문제도 해결하고 싶습니다. 또한 임상시험에서는 기록되지만 실제 복용량을 선택할 때는 이용되지 않는 PK/PD 정보를 이용한 1/2차 임상시험에서 복용량과 복용스케쥴 산정문제도 해결하고 싶습니다.

 

 


5. 기타 하고 싶으신 말씀이 있다면?
Bayesian Adaptive Clinical Trials에서 궁금하신 점이 있다면 저한테 이메일(ijin@nd.edu)을 주시면 성심성의껏 대답해 드리겠습니다. 또한 제가 요즘 네트워크 자료 분석을 주된 연구분야로 삼고 있는데요. 이 분야에 관심을 가지신 분도 연락주시면 성심성의껏 대답드리겠습니다.









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